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Forschung

Störungen im Serotoninhaushalt

Es ist schon seit langer Zeit bekannt, dass Störungen im Serotoninhaushalt eine Ursache für verschiedene Erkrankungen, wie Angst, Depression oder Erkrankungen mit beeinträchtigter Entscheidungsfindung sein können. Speziell die 5-HT1 Autorezeptoren, serotonerge G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), welche die Ausschüttung von Serotonin (5-HT) regulieren, sind für den Serotoninhaushalt entscheidend.
Diese Autoregulation des serotonergen Systems steht besonders im Fokus unserer Arbeitsgruppe, da vermutlich Veränderungen innerhalb dieser intrazellulären Signalkaskaden für unterschiedlichste psychiatrische Erkrankungen verantwortlich sind. Interessanterweise gibt es diese GPCRs auch auf nicht serotonergen Neuronen (Heteroregulation) des zentralen Nervensystems (ZNS), wo ihre Aktivierung verschiedene Auswirkungen haben kann. Es ist jedoch unklar, in welchem Maße auch die Heterorezeptoren Einfluss auf Angsterkrankungen, Depressionen, Gedächtnisdefizite sowie Entscheidungsfindung nehmen.

in vitro Patch Clamp
in vitro Patch Clamp
Zellkulturarbeiten unter der sterilen Werkbank
Geldokumentation eines Mitarbeiters der AG SynBio

Unsere Forschung

Bislang konnten diese intrazellulären Signalwege des serotonergen Systems in den verschiedenen Krankheiten nicht gezielt untersucht werden, da die Möglichkeit fehlte, sie mit hoher zeitlicher und räumlicher Kinetik anzuschalten. Abhilfe schafft hier eine neue Methode: die Optogenetik. Diese Methode basiert auf der Idee, die Aktivität und Signalwege innerhalb des ZNS mit Licht zu modulieren. Die Optogenetik hat bereits viele Bereiche der neurowissenschaftlichen Forschung revolutioniert.
In diesem Zusammenhang machen wir uns nun verschiedene Opsine zu Nutze, um spezifisch mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung intrazelluläre Signalwege über Licht zu modulieren.

Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden haben wir lichtaktivierbare serotonerge (5-HT1) Rezeptorchimären entwickelt, die die gleichen intrazellulären Signalwege wie die nativen Rezeptoren anschalten. Gemeinsame oder unabhängige Stimulation der Rezeptorchimären innerhalb und außerhalb des serotonergen Systems wird von uns verwendet, um verschiedene Verhaltensmuster von wildtypischen Mäusen oder verschiedensten Cre-Mauslinien zu untersuchen. Wir wollen mit diesen neuen optogenetischen Werkzeugen verstehen, inwieweit serotonerge Signalwege am Ursprung und der Entwicklung von Angsterkrankungen, Depressionen, Entscheidungsfindung sowie Gedächtnisstörungen beteiligt sind. Unsere Grundlagenforschung soll langfristig dazu beitragen, neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von verschiedenen neuronalen Erkrankungen zu entwickeln.

Zusätzlich zur Forschung im Tiermodell Maus arbeiten wir mit molekular biologischen Methoden um weitere nützliche Werkzeuge für die Untersuchung des serotonergen Systems zu entwickeln, wie beispielsweise einen Serotonin Sensor.

Aktuelle Forschungsschwerpunkte

Expression von Channelrhodopsin im IL
Expression von Channelrhodopsin 2 in der IL Region des mPFC der Maus (gelb: Channelrhodopsin, blau: DAPI)

Störungen im Serotoninhaushalt können eine Ursache für verschiedene Erkrankungen, wie Angst und Depressionen sein. Speziell die 5-HT1 Autorezeptoren, serotonerge G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), welche die Ausschüttung von Serotonin (5-HT) regulieren, sind für den Serotoninhaushalt entscheidend. Diese Autoregulation des serotonergen Systems interessiert uns besonders, da vermutlich Veränderungen innerhalb dieser Signalkaskaden für unterschiedlichste psychiatrische Erkrankungen verantwortlich sind.

Interessanterweise gibt es diese GPCRs auch auf nicht serotonergen Neuronen (Heteroregulation) des zentralen Nervensystems (ZNS), wo ihre Aktivierung verschiedene Auswirkungen haben kann. Es ist jedoch unklar, in welchem Maße auch die Heterorezeptoren Einfluss auf Angsterkrankungen und Depressionen nehmen. Bislang konnten diese intrazellulären Signalwege nicht gezielt untersucht werden, da die Möglichkeit fehlte, sie mit hoher zeitlicher und räumlicher Kinetik anzuschalten. Abhilfe schafft hier eine neue Methode der Optogenetik.

Zugabe von 5-HT (800 nM) auf HEK- Zellen die einen möglichen Serotoninsensor exprimieren, welcher bei Serotonin-Applikation dunkler wird.

Für eine bessere Erforschung des serotonergen Systems insbesondere im Hinblick auf Angststörungen und Depression wird in unserer Gruppe auch an molekularen Werkzeugen geforscht, welche neue Möglichkeiten der Untersuchung bieten sollen. Eines dieser Werkzeuge ist ein genetisch encodierter Fluoreszenzsensor, der die Ausschüttung und Bindung von Serotonin zwischen Synapsen und bei Volumetransmission darstellen kann.

Eine Änderung der Fluoreszenzintensität zeigt hierbei die Bindung von Serotonin an. Mit Hilfe eines solchen Sensors möchten wir verstehen, inwieweit Unterschiede in der Serotoninausschüttung für die Entstehung und Manifestation von Angst und Depressionen verantwortlich sind. Letztlich möchten wir erstmalig in Echtzeit und in vivo die Ausschüttung von Serotonin visualisieren, um zu erforschen ob Störungen innerhalb des serotonergen Systems tatsächlich ursächlich für viele psychischen Erkrankungen ist. Wir hoffen mit unserer Grundlagenforschung einen wichtigen Beitrag für die Entwicklung neuer Wirkstoffe und Medikamente zu leisten.

Maus im Verhaltensversuch
Maus im Verhaltensversuch

Depressionen und Angststörungen gehören zu den häufigsten Erkrankungen weltweit. Mehr als 300 Millionen Menschen sind von einer Depression betroffen. Trotz jahrzehntelanger Forschung sind die genauen Mechanismen, die zur Ausbildung und Manifestation dieser Erkrankungen führen, nicht verstanden. Seit 1954 ist bekannt, dass der Neurotransmitter Serotonin maßgeblich beteiligt an der Pathophysiologie von Depressionen und verwandte Erkrankungen ist (Freis 1954). Durch gezielte optogenetische Manipulation des serotonergen Systems untersuchen wir die molekularen Mechanismen dieser Erkrankung sowohl auf Zellebene als auch im wachen Tier.

Mouse gambling Task - Labyrinth
Mouse gambling task - Labyrinth

Einer unserer Forschungsschwerpunkte ist es den Zusammenhang zwischen Serotonin und Entscheidungsprozessen besser zu verstehen. Entscheidungsprozesse sind keine einheitlichen Vorgänge, sondern basieren auf unterschiedlichsten Prozessen wie kognitive Flexibilität (Homberg, 2012), impulsives Verhalten (Hinson, Jameson, & Whitney, 2003) sowie riskante Entscheidungsfindung (Pittaras et al., 2013). Es wurde gezeigt, dass Dysbalancen im Serotoninhaushalt einen Einfluss auf das Treffen von Entscheidungen haben (Pittaras et al., 2013), jedoch sind die genauen Mechanismen, durch die Serotonin auf die Entscheidungsfindung wirkt, nicht vollständig verstanden. Schwerpunkt unserer Forschung ist es die serotonergen Mechanismen im medialen präfrontalen Kortex (mPFC), welcher einer der wichtigsten Hirnregionen ist, der bei Entscheidungsprozessen eingebunden ist, zu untersuchen (St. Onge & Floresco, 2010). Unter anderem verwenden wir für unsere Forschung den „mouse gambling task“, ein Verhaltensversuch zur riskanten Entscheidungsfindung von Mäusen.

Bilateral implantierte Maus
Bilateral implantierte Maus

Unsere Wahrnehmung basiert auf zwei Prozessen, der Integration sensorischer Informationen und deren kognitiven Repräsentation. Beide Prozesse sind in hohem Maße beeinflusst von unserem affektiven Zustand. Der Hippocampus ist der Ort, an dem kognitive Repräsentationen unserer Umwelt geformt und gespeichert werden. Die Fähigkeit und Effektivität diese Repräsentationen speichern und abrufen zu können ist durch den affektiven Zustand, also durch Gemütserregungen, Aufmerksamkeit und Stimmung reguliert. Das serotonerge System steht in Verbindung mit dieser Regulation. Serotonin hat einen großen Einfluss auf viele Emotionen wie z.B. Angst, und es ist bereits bekannt, dass es ebenfalls die Speicherung des Gedächtnisses im Hippocampus beeinflusst. Um zu verstehen wie genau dieser Einfluss aussieht muss ein grundlegendes Verständnis dafür geschaffen werden, wie die serotonerge Signalweiterleitung während der Gedächtnisspeicherung funktioniert, und wie Veränderungen in der Signalweiterleitung das Gedächtnis beziehungsweise den Hippocampus beeinflussen. Um den Einfluss von Serotonin auf die hippocampale Informationsweiterleitung und deren neuromodulatorischer Kontrolle zu untersuchen verwenden wir optogenetische und elektrophysiologische Experimente, sowie die mikroskopische Untersuchung des Ca2+-Signals bei verschiedenen Manipulationen in vivo und in vitro im Modell Maus.